In klimatisch günstiger Lage an einer alten Tauberfurt ließ man sich bereits zur Zeit der Urnenfelderkultur auf Gamburger Gemarkung nieder. Später siedelten Kelten auf den heutigen Fluren „Leidenäcker“ und „Altekirchen“. Im Bauernwald und vor allem im Kammerforst zeugen noch zahlreiche große Hügelgräber von dieser Epoche. Nach einer burgundischen und alamannischen Besiedlung der Flur „Leidenäcker“ zur Völkerwanderungszeit existierte ab dem Frühmittelalter bis mindestens ins 12. Jahrhundert eine Siedlung in der Flur „Altekirchen“.
Die Bezeichnung „Gamburg“ („Festung des Gaman”), bzw. Vorformen davon, erscheint erstmals zur Zeit des Würzburger Bischofs Erlung (1105-1121) als Namensbestandteil der aufstrebenden Edelfreien von Gamburg, die sich nach einer Vorgängerbefestigung der heutigen Burg nannten. 1157 wurde der Edelfreie Beringer, der zudem der Hauptstifter des benachbarten Zisterzienserklosters Bronnbach ist, vom Mainzer Erzbischof mit dem neu erbauten “castrum Gamburc” belehnt. Die Gamburg ist somit eine der ältesten Burganlagen im weiten Umkreis und war für Mainz ein wichtiger Stützpunkt gegenüber dem Einflussgebiet des Würzburger Erzstifts. Beringer der Jüngere baute die Burg ab den 1180er Jahren aus und errichtete den außergewöhnlich repräsentativen Saalbau der Burg mit ursprünglich drei Saalgeschossen und Fußbodenheizung. Die in Europa einzigartigen „Barbarossa-Fresken“ im Hauptsaal zeigen großflächige Szenen des Dritten Kreuzzugs, an dem Beringer der Jüngere selbst teilnahm, mit einer frühen Darstellung des Stauferkaisers, der ersten Abbildung eines mittelalterlichen Rosspanzers und sogar einer der frühesten Inschriften in deutscher Sprache.
Nach dem Aussterben der Edelfreien von Gamburg 1219 fiel die Burg an Mainz zurück und wurde zum Verwaltungsmittelpunkt für die Region umgestaltet. Ab 1345 wurde sie an verschiedene Familien verpfändet, von denen sich die Herren von Stettenberg später als die wichtigste Burgmannenfamilie auf der Gamburg herauskristallisierten. In den 1420er Jahren erfolgte die Errichtung des „Bischofsbaus“ mit Küche, der Zwingeranlage mit Doppelturm-flankiertem Burgtor, der Vorburg und des Wartturms am Hohlweg, der das mit Schanzgräben und Hagzäunen umgebene Dorf mit der Burg verband. 1504/05 kam es zur Errichtung eines zweiten Küchenbaus am Bergfried. Außerdem wurde ein seit dem 13. Jahrhundert bestehender zweiter Bergfried zum heutigen „Hinteren Bau“ erweitert. Im Bauernkrieg blieb die in ihrer Geschichte nie zerstörte und stets bewohnte Gamburg dank des Einschreitens Götz von Berlichingens erhalten. Als dieser einen Mainzer Gesandten, Dr. Johann Küchenmeister von Gamburg, entführte, fiel in dem Zusammenhang auch das berühmte „Götz-Zitat“.
1546 erwarb Eberhard Rüdt von Collenberg die Gamburg samt Herrschaft vom Mainzer Erzbischof und begann deren Umbau im Renaissancestil. Seitdem befindet sich die Burg in adeligem Privatbesitz. Später wurde die sog. „Reichsherrschaft Gamburg“ de facto sogar reichsunmittelbar. Der Umbau der Burg wurde kurz vor 1600 durch Hartmut XIV. von Kronberg vollendet. Dessen gleichnamiger Vetter verwandelte zur gleichen Zeit die Gamburger Eulschirbenmühle, mit der die Sage von der schönen Melusine verbunden ist, in ein Renaissanceschlösschen. Im 17. Jahrhundert legten die Freiherren von Dalberg auf einer künstlichen Terrasse den außergewöhnlichen barocken Burgpark an, dem weitere Burggärten folgten. 1692 stifteten sie den Altar der Burgkapelle. 1722 gelangte die Burg an die späteren Reichsgrafen von Ingelheim gen. Echter von Mespelbrunn. Anfang des 19. Jahrhunderts erfolgten Abrisse auf der heutigen Burgterrasse, in der Folge verfiel die Burg immer mehr. Reichsgräfin Antoinette von Ingelheim diktierte 1864 ihr Manuskript über die mehr als 21 Burggeister.
In den 1920er Jahren erfolgten umfangreiche Restaurierungen sowie die Stiftung der heutigen Burgkapelle durch Rudolf Reichsgraf von Ingelheim. In letzterer befindet sich ein großes Gipsrelief des Gamburger Bildhauers Clemens Buscher, bei dem es sich um die identische Version eines Bronzereliefs handelt, das Teil seines im Krieg eingeschmolzenen Reiterstandbilds Kaiser Wilhelms I. in Frankfurt am Main war. Im 2. Weltkrieg diente der Bergfried als Bunker für Auslagerungen einiger Frankfurter Museen sowie für Akten über die sog. „Rote Kapelle“. 1947 vermietete Emanuel Graf von Westerholt Teile der Burg der Caritas für Kindererholungen, später auch der „Bauernschule“ sowie einer Förderschule, was zu Umwandlungen in entsprechende Funktionsräume führte. Ab den 1980er Jahren wurden von der Familie von Mallinckrodt erneut umfangreiche Restaurierungsmaßnahmen sowie Forschungen durchgeführt, wobei u.a. der romanische Saalbau mit den Barbarossa-Fresken wiederentdeckt und der Burgpark rekonstruiert wurde. Seit 2009 wird die Gamburg mit Führungen, Veranstaltungen, Tagungen, Kursen und Hochzeiten kulturtouristisch vermarktet.
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